Endokrinkirurgi

RöntgenbildEndokrinkirurgiska forskningsgruppen studerar endokrina tumörers genetik, diagnostik och behandling. I kliniska studier relateras genetiska förändringar till sjukdomsförlopp med syfte att förbättra diagnostik och behandling vid endokrina tumörer.  

Våra mål

Målsättningen med forskningen är bland annat att identifiera gener av betydelse för tumöruppkomst och progress, och därmed ge möjligheter till ny behandling. Vi studerar även epidemiologi och kliniskt utfall av behandling av endokrina tumörer.

Endokrina tumörer har tumörbiologiskt intresse på grund av ofta långdraget förlopp, och få specifika genetiska förändringar som kan relateras till varierande tumörbiologi. För flera endokrina tumörer kan histopatologi ofta inte särskilja elakartade endokrina tumörer, förhoppningen är att genetiska skillnader skall ge bättre underlag. Genetiska studier förväntas få stor betydelse för klinisk handläggning genom att prediktera prognos, och genetiska defekter kan komma att utnyttjas för ny terapi. Målsättningen är att identifiera tumörgener och andra prognostiska markörer av betydelse för olika endokrina tumörers uppkomst och progress, påvisa genförändringar med nya molekylära tekniker, och undersöka möjligheter för behandling mot tumörprogress. 

Vi studerar även rollen för leverkirurgi vid såväl tunntarms- som Pankreas NET. Vi fortsätter evalueringen av den PET-tracer vi utvecklat under senare år, 18F-CETO. PET-DT med denna tracer är binjurebarkspecifik och numera rutin på Akademiska Sjukhuset. Vi klarlägger dess roll vid utredning och uppföljning av binjuretumörer samt primär aldosteronism.

Biobank

Till hjälp för vår forskning har vi tillgång till en stor (>3000 prover) provsamling tillhörande Uppsala Biobank med vävnad och blod från patienter opererade för olika endokrina tumörer sedan >20 år tillbaka.

Binjure

Binjuremärgtumörer - Feokromocytom Binjurar

Forskningen kring feokromocytom och paragangliom omfattar att med senaste sekvensningstekniker påvisa polymorfismer, mutationer, deletioner och insertioner i DNA, och relatera detta till kliniska fynd.  Framför allt studeras skillnader mellan maligna och benigna tumörer. Epigenetiska förändringar, fr. a metylering, har studerats. Vi deltar i flera internationella samarbeten avseende genetiken i dessa ovanliga tumörer, tex deltar vi i ett konsortium avseende SDHB-muterade paragangliom där en avancerad multiomics approach används. Vi har tidigare utvecklat och nyligen detaljstuderat känsligheten för den binjuremärgspecifika HED-PET:en vid diagnostik av, och Lutetium för behandling av, dessa typer av tumörer.

Binjurebarktumörer 

Ett arbete vi deltog i som publicerades i Science 2011 innebar ett genombrott för den genetiska kunskapen av binjurebarktumörer, i synnerhet de som producerar aldosteron och ger primär aldosteronism. Genen KCNJ5 som identifierades i denna publikation är muterad i cirka 45% av fallen. Vi har i samarbete med Yale University kunnat påvisa ytterligare gener som är muterad i några ytterligare aldosteronproducerande tumörer (CACNA1D), och även i kortisolproducerande adenom (PRKACA). Vi fortsätter våra ansträngningar att kartlägga de genetiska rubbningarna i dessa tumörer, även på RNA-nivå. Hela tiden kopplas fynd till kliniska data.

Den vanligaste orsaken till sekundär hypertoni är primär aldosteronism, och för att finna aktuell och rätt prevalens har vi utfört en screening på 1200 hypertoniker från primärvården i Värmland. I 4,5% av fallen fanns en tydlig primär aldosteronism, och dessa patienter har nu fått adekvat behandling med adrenalektomi eller medicinsk behandling. För samma patientgrupp försöker vi identifiera nya typer av biomarkörer i serum (peptider, mikroRNA) samt identifiera vilken roll CETO-PET har i diagnostiken. Sistnämnda kan vara ett icke-invasivt alternativ till den invasiva binjurevenskateteriseringen.

Binjurebarkscancer  studeras särskilt med avancerade molekylärgenetiska metoder, där primärtumörer jämförs med metastaser som uppkommit vid olika tidpunkter i sjukdomsförloppet för att påvisa genetiska signaturer och hur dessa utvecklas och förändras med mer avancerad sjukdom.

Bisköldkörtel - Paratyroidea 

Studierna fokuserar för närvarande på i att förstå skillnader mellan benigna och maligna tumörer på molekylärbiologisk nivå. Således har proteiner och gener som HIC1, APC, EZH2 men även metylering och hydroxymetylering av genomet studerats. Sedan tidigare har vi påvisat att paratyroideatumörer uppvisar ett β-catenin överuttryck pga mutation i Wnt receptorn LRP5, ledande till påverkan på proliferationen..

Neuroendokrin tumör från tunntarm (TT-NET) 

Hormonproducerande TT-NET (tidigare midgut carcinoid) har studerats med nya molekylära tekniker. Vi har tidigare påvisat förekomst av en sannolik tumorsuppressorgen för TT-NET på kromosom 18q. Studier som utnyttjat expressionsarray, exomsekvensering och metyleringsarray för att påvisa karakteristika för mer eller mindre aggressiva tumörer har genomförts, och fortsatta studier pågår. Prognostiska markörer har identifierats för peritonealcarcinos med SNP array och CNV analyser samt peptider med proximity extension assay (OLINK).  Helgenomssekvensing har genomförts och just nu pågår singel-cells sekvensering och long-read sekvensningar för att kartlägga ytterligare rubbningar och om möjligt identifiera orsakande gen/er på kromosom 18q.  Vi undersöker hur olika behandlingar påverkar TT-NET cellinjer både in vitro och in vivo. Vi har visat att epigenetiska förändringar är viktiga i tumörutvecklingen och vi fortsätter att kartlägga dessa mekanismer samtidigt som vi undersöker olika preparat som påverkar metyleringen. Vi har visat att metformin påverkar TT-NET cellinjer med minskad tillväxt och vi undersöker den mekanismen samtidigt som vi fortsätter undersöka metformin i djurmodell.

I en prospektiv studie jämför vi också sedvanlig operationsteknik för operation av tunntarms-NET med att utnyttja handportsassisterad laparoskopisk teknik. Interimsanalyser har påvisat non-inferiority för det sistnämnda.

Vi har tidigare rapporterat att man kan undvika operation vid Stadium 4-sjukdom och tunntarms-NET om man inte har symtom och det inte finns förutsättningar för R0-kirurgi. I en längre tids uppföljning av de icke opererade patienterna kan vi nu påvisa att försvinnande liten del påvisar tillväxt av de mesenteriella metasaserna liksom att det i bara enstaka % uppstår behov av operation på grund av ileus orsakad av fibrosbildning eller tumörtillväxt.

Illustration endokrinkirurgi

Pankreas NET 

Flera tidigare studier har undersökt genförändringar vid Pankreas-NET, och vi har i samarbete med Yale University påvisat mutation i YY1, en transkriptionsfaktor som orsaken till ca 40% av alla insulinom.  Vi har studerat effekten av leverkirurgi vid metastaserad Pankreas-NET och huruvida radiofrekvensbehandling kan användas i stället för sedvanlig kirurgi. Vidare har vi försökt kartlägga nyttan av leverkirurgi vid metastaserad Pankreas NET.

Vi har noggrant analyserat utfallet av hypoparatyreoidism efter operation för total tyreoidektomi, och funnit en överraskande hög incidens, vilket tycks gälla nationellt. Fortsatta studier kring detta pågår. Nya studier är igångsatta gällande tyreoideacancer, såväl av follikulärcells, som C-cellsursprung.

Samarbeten 

Vi samarbetar med forskargruppen för omvårdnadsforskning inom projekt avseende livskvalitet och utfall efter operation för neuroendokrina buktumörer.

Samarbeten pågår fortlöpande med andra grupper inom Akademiska sjukhuset inom ramen för Uppsala Centre of Excellence for Endocrine Tumors. Vi har också erhållit tillstånd att bedriva NHV (Nationell Högspecialiserad vård) för Avancerad tunntarms-NET, alla former av pankreas NET och binjuretumörer samt carcinoid hjärtsjukdom.

Samarbete pågår också i Sverige ffa med de övriga centra som har NHV-tillstånd (Göteborg, Lund, Stockholm), internationellt med Groeningen, Harvard i Boston, Melbourne, Oxford, Cambridge och Sydney.

Medarbetare 2023

Senior investigators
Per Hellman, professor, endokrinkirurg
Peter Stålberg, professor, endokrinkirurg
Olov Norlén, PhD, överläkare, docent

Klinisk post-doc
Matilda Annebäck, specialistläkare, endokrinkirurg
Josefin Kjaer, specialistläkare, endokrinkirurg
Tobias Åkerström, ST-läkare
Samuel Backman, ST-läkare

Disputerad forskare
Elham Barazeghi

Forskningsingenjör
Birgitta Bondeson

Doktorander
Branislav Klimacek (TT-NET) 
Nikita Mahknov (primär aldosteronism) 
Branislav Klimacek (TT-NET) 
Fredrik Axling (molekylärgenetik NET)
Frida Olsson (omvårdnadsforskning)

Några utvalda publikationer

Tidigare artiklar och även artiklar från innevarande år kan sökas i databasen för publikationer Digitala Vetenskapliga Arkivet, DiVA.

Senast uppdaterad: 2023-11-17